在第一個(gè)生物制劑—胰島素獲準(zhǔn)上市后不到20年后的今天，據(jù)報(bào)道已有84個(gè)生物制劑可用于醫(yī)療，另有500個(gè)生物制劑正處于臨床試驗(yàn)階段。然而，早期批準(zhǔn)的產(chǎn)品都是些替代蛋白，它顯示的氨基酸序列與人體天然分子(如人胰島素、凝血因子Ⅷ和生長(zhǎng)激素)完全相同。隨著基因工程技術(shù)的發(fā)展，目前正處于試驗(yàn)階段(Ⅰ/Ⅱ)的生物制劑的主要適應(yīng)證靶標(biāo)都是針對(duì)癌癥、心血管疾病和感染性疾病的，其中30多個(gè)以核酸為基礎(chǔ)的藥物如基因治療藥物/疫苗、反義核酸和核酸酶已在進(jìn)行評(píng)估中。
      1.生物制劑的出現(xiàn)
      早在19世紀(jì)未20世紀(jì)初，生物學(xué)研究就已經(jīng)確定了生物分子具有治療的潛能，并從天然資源中直接提取出足夠數(shù)量的一些大分子如抗體、血制品和胰島素等廣泛應(yīng)用于醫(yī)學(xué)。然而大多數(shù)經(jīng)天然產(chǎn)生的蛋白質(zhì)產(chǎn)量非常低，難以滿足臨床應(yīng)用的需求?；瘜W(xué)全盛和半合成的發(fā)展為提高生物分子(如治療性多肽、一些生物堿、紫杉醇、紫杉萜)的用量提供了替代辦法，但這一方面仍存在著一定的缺陷，要么是技術(shù)上還不成熟，要么是經(jīng)濟(jì)上不實(shí)用。70年代中期報(bào)道的雜交瘤技術(shù)和遺傳工程的發(fā)展最終克服了這些困難。雜交瘤技術(shù)有助有效地提高單一特異性抗體制品對(duì)任何抗原的選擇性，而遺傳工程有助于大范圍地生產(chǎn)那些氨基酸序列被確定的任何一種蛋白質(zhì)。隨后80年代初重組DNA技術(shù)的發(fā)展對(duì)生產(chǎn)治療性蛋白又產(chǎn)生了促進(jìn)作用，它不僅克服了資源的可用性和產(chǎn)品的安全性等問題，而且通過蛋白質(zhì)工程技術(shù)還使得開發(fā)修飾蛋白質(zhì)藥物的工作變得更加便利。
      另外，由于對(duì)產(chǎn)品安全性的重視，某些治療性蛋白的重組形式已獲得可觀的市場(chǎng)份額。1985人們發(fā)現(xiàn)采用從人腦垂體中提取的人生長(zhǎng)激素(hGH)治療侏儒癥與克雅氏病(CJD)的傳播有關(guān)，這一治療方法因此立即被停止使用。但值得慶幸的是，一種被稱作硝甲阿托品丙酸酯(人蛋氨生長(zhǎng)素)的重組hGH產(chǎn)品及時(shí)地取代了hCH，隨后又有幾種其他的重組hGH產(chǎn)品獲準(zhǔn)投產(chǎn)。因此，基因工程藥物傳播疾病的潛在可能性也成為評(píng)價(jià)一些重組血液因子(如乙肝疫苗)的標(biāo)準(zhǔn)。
      2.第一代與第二代生物制品
      整個(gè)80年代，生物制藥工程只是簡(jiǎn)單地利用重組DNA技術(shù)生產(chǎn)大量的治療性蛋白，這些蛋白質(zhì)都顯示了天然蛋白典型的氨基酸序列，而定點(diǎn)突變這類技術(shù)可以改變治療性蛋白的氨基酸自80年代未起，研究人員利用該技術(shù)研制出一類新型的工程蛋白，并對(duì)其進(jìn)行了新的發(fā)展和評(píng)價(jià)。尤其在90年代的后5年，多個(gè)此類產(chǎn)品依次被正式批準(zhǔn)生產(chǎn)。例如，胰島素的修飾就是一個(gè)很好的例子。在治療濃度下，天然的胰島素分子之間有可能相互作用，主要形成二聚體和六聚體結(jié)構(gòu)，使其難以從注射部位進(jìn)入血液，因而延續(xù)起效時(shí)間。通過對(duì)胰島素原有的氨基酸序列進(jìn)行修飾改變，使其能更快地產(chǎn)生治療作用。在胰島素寡聚體的形成過程中，B鏈第23~28個(gè)氨基酸發(fā)揮主要作用，是各個(gè)胰島素分子之間的接觸點(diǎn)。通過對(duì)這些接觸點(diǎn)氨基酸序列的改變，可以養(yǎng)活自我交聯(lián)的現(xiàn)象，從而產(chǎn)生起效更快的胰島素。另外，進(jìn)行單克隆抗體和蛋白質(zhì)工程的研究目的是生產(chǎn)出具有更低免疫原性的產(chǎn)品。早期的單克隆抗體均來自于鼠類，將這些產(chǎn)品添加到人類嵌合體中可誘導(dǎo)產(chǎn)生免疫反應(yīng)，隨后同化，使抗體的免疫原性養(yǎng)活減少或消除。值得一提的是，這些工程抗體還具有介導(dǎo)補(bǔ)體的作用(如激活補(bǔ)體)，因?yàn)榻?jīng)過修飾的抗體Fe片段可表達(dá)人類的氨基酸序列(目前已有“Ontak”和“Enbrel”兩個(gè)產(chǎn)品獲得批準(zhǔn))。
      然而，盡管蛋白質(zhì)工程對(duì)藥物蛋白的修飾具有無比廣闊的前景，但其應(yīng)用也存在著潛在的危險(xiǎn)性。例如，天然人類蛋白氨基酸序列的改變有可能消除其免疫原性，從而減弱或消除藥物的治療潛能。另外，氨基酸序列的改變也可能引起治療性蛋白的藥效學(xué)和藥動(dòng)學(xué)特性的改變。因此，在藥物的臨床試驗(yàn)中，這類變化將是下一步研究的課題。90年代未，世界上首次批準(zhǔn)的惟一一種以反義核酸為基礎(chǔ)的生物制劑“Vitravena”為生物制藥開創(chuàng)了一個(gè)新的階段。“Vitravena”是一種缺乏核苷酸的蛋白質(zhì)，寄生于人巨細(xì)胞病毒—唾液腺病毒(HCMV)中，通過逆轉(zhuǎn)錄方式復(fù)制。
      3.生產(chǎn)中的藥物
      目前，全球共有500多個(gè)生物制劑正處于臨床試驗(yàn)階段，其中大部分產(chǎn)品是由美國(guó)生物制藥公司開發(fā)研制的。據(jù)美國(guó)藥物研究與制造商協(xié)會(huì)(PhRMA)報(bào)道，2002年初，美國(guó)開發(fā)研究的生物技術(shù)制劑達(dá)369個(gè)之多，其中175個(gè)用于癌癥的靶向治療，主要是黑色素瘤、結(jié)腸癌、乳腺癌和前列腺癌的治療，其余的制劑則主要用于感染性疾病、心臟疾病、精神失常和呼吸性疾病制劑則主要用于感染性疾病、心臟疾病、精神扮演和呼吸性疾病的治療(WHO在1999年將心血管疾病、癌癥 、急性下呼吸道感染和慢性肺部疾病列高死亡率疾病)。
      從研制產(chǎn)品的類型來看，最大的一類生物制劑是疫苗。共有98個(gè)疫苗處在研制中，其中61個(gè)用于治療和預(yù)防各種癌癥，6個(gè)針對(duì)呼吸性疾病，4個(gè)用于HIV感染治療，其余的主要用于治療和預(yù)防其它感染性疾病。59個(gè)以單克隆抗體為基礎(chǔ)的第二類生物制劑也處在臨床試驗(yàn)階段，其中大部分(31個(gè))針對(duì)癌癥，其余的則用于移植、呼吸、皮膚、精神扮演以及自身免疫性疾病。另外25個(gè)以基因治療為基礎(chǔ)的第三類生物制劑已進(jìn)入Ⅰ～Ⅱ期臨床試驗(yàn)階段，其中15個(gè)針對(duì)癌癥 ，9個(gè)以反義核酸為基礎(chǔ)的產(chǎn)品都是由ISIS(國(guó)際梗塞后存活研究組織)資助研制的。不過迄今為止，所有獲準(zhǔn)廣泛應(yīng)用于臨床的重組產(chǎn)品均產(chǎn)自于Escherichin coli(共34個(gè))，其中14個(gè)來自中華大鼠的卵巢細(xì)胞，兩個(gè)來自幼鼠腎細(xì)胞，還有11個(gè)來自sauharohyces cere viside?，F(xiàn)有的科學(xué)研究將對(duì)重組生產(chǎn)系統(tǒng)做進(jìn)一步的評(píng)估，包括以真菌、昆蟲細(xì)胞培養(yǎng)和轉(zhuǎn)基因動(dòng)植物為基礎(chǔ)的系統(tǒng)。
      除了這些生物制劑(如重組蛋白、單克隆抗體和核酸多聚體等)以外，以細(xì)胞/組織為基礎(chǔ)的治療性藥物代表著另一種產(chǎn)品類型，并愈來愈受到人們的關(guān)注。在這類藥物中，已有4個(gè)產(chǎn)品獲得批準(zhǔn)，還有16個(gè)產(chǎn)品正處在臨床試驗(yàn)階段。
另外，還有很多細(xì)胞因子和激素盡管均靶向一些特殊的疾病而進(jìn)行研制，但大部分獲準(zhǔn)生產(chǎn)的還是那些針對(duì)高死亡率疾病的藥物，如Proleukin(阿德斯白細(xì)胞素)、干擾素、Avohex、內(nèi)含子A、粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子(白細(xì)胞素)、Nenmega、Rebif、Betaseron、GemotropinSerostin和GomalF，其中只有少數(shù)幾個(gè)重組胰島素、凝血因子或血栓溶解劑等藥物還在臨床試驗(yàn)階段。
      4.基因表達(dá)的新形式
      雖然微生物和動(dòng)物細(xì)胞培養(yǎng)在傳統(tǒng)上一直被作為生產(chǎn)(制造)重組蛋白的最常用方法，但人們已經(jīng)把目光投向轉(zhuǎn)基因動(dòng)物身上。目前，國(guó)外Genzyme TransgenicsPPL Terapeutics 和Pharming三家公司已經(jīng)有轉(zhuǎn)基因產(chǎn)品并已進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段(如α-1抗胰蛋白酶、α-糖苷酶和抗凝血酶Ⅲ)。另外，從轉(zhuǎn)基因山羊、綿羊和牛身上生產(chǎn)出來的20多種產(chǎn)品也已進(jìn)入早期的開發(fā)階段。這說明通過轉(zhuǎn)基因技術(shù)獲得的生物制品終將被批準(zhǔn)用于臨床僅僅是個(gè)時(shí)間問題?？寺?dòng)物的能力也將在某種程序上影響生物制劑的生產(chǎn)，克隆成功的“多莉”羊即證明了這一點(diǎn)，它隱含著人類因子IX基因。
      5.生物制劑的展望
      生物信息學(xué)是研究基因序列有效性的一個(gè)強(qiáng)有力的工具，它便于人們尋找新藥的作用靶點(diǎn)。據(jù)PhRAM估計(jì)，盡管當(dāng)前藥物研究人員將大約500種基因產(chǎn)品用于靶向干預(yù)，但“人類基因組計(jì)劃”能產(chǎn)生10000個(gè)這樣的靶點(diǎn)。這些靶點(diǎn)是否代表常規(guī)小分子的藥物能夠接近的蛋白類藥物尚不一定，但統(tǒng)計(jì)資料表明，成功的機(jī)會(huì)會(huì)比以前高得多。此外，蛋白質(zhì)化學(xué)探討的是利用二維凝膠電泳、分光光譜和蛋白測(cè)序等技術(shù)闡明人體在特殊產(chǎn)品和代謝狀態(tài)下的特定細(xì)胞和組織中的蛋白質(zhì)表達(dá)情況，無論對(duì)健康或患病的身體而言，顯性基因均可通過蛋白質(zhì)反映出來，蛋白質(zhì)是許多藥物作用的靶點(diǎn)。如此看來，研究蛋白質(zhì)的靶點(diǎn)似乎比利用基因工程開發(fā)新藥更有價(jià)值。一旦發(fā)現(xiàn)新的作用靶點(diǎn)，人們就可以利用現(xiàn)有的分子模擬和蛋白　　工程技術(shù)生產(chǎn)出具有治療特異性的蛋白藥物。
      無論是從臨床還是從經(jīng)濟(jì)的觀點(diǎn)來看，生物制劑在過去20年中獲得飛速的發(fā)展。90年代，美國(guó)被批準(zhǔn)的新藥總數(shù)達(dá)370個(gè)，其中49個(gè)(13%)是生物制劑。自1995年EMEA(歐洲醫(yī)藥評(píng)價(jià)署)建立以來，共有127個(gè)化學(xué)和生物制品獲準(zhǔn)用于人體，其中有44個(gè)(34%)是生物制劑。從現(xiàn)有的產(chǎn)品來看，盛行了十幾年的替代蛋白已經(jīng)走到了盡頭，許多公司正在積極開發(fā)新一代的生物制劑。而生物技術(shù)在新藥的開發(fā)研究和創(chuàng)新中扮演著重要角色，從而為新的適應(yīng)證選擇合理的產(chǎn)品以適應(yīng)臨床的需要。